Šta je CAR-T (T-ćelija himernog antigenskog receptora)?
Prvo, hajde da pogledamo ljudski imuni sistem.
Imuni sistem se sastoji od mreže ćelija, tkiva i organa koji rade zajednozaštititi tijelo.Jedna od važnih ćelija koje su uključene su bela krvna zrnca, takođe nazvana leukociti,koji dolaze u dva osnovna tipa koji se kombinuju da traže i uništavaju organizme koji izazivaju bolesti ilisupstance.
Dvije osnovne vrste leukocita su:
Fagociti, ćelije koje žvaću invazivne organizme.
Limfociti, ćelije koje omogućavaju tijelu da pamti i prepoznaje prethodne napadače i pomažetelo ih uništava.
Brojne različite ćelije se smatraju fagocitima.Najčešći tip je neutrofil,koji se prvenstveno bori protiv bakterija.Ako su doktori zabrinuti zbog bakterijske infekcije, mogli bi naručititest krvi da se vidi da li pacijent ima povećan broj neutrofila izazvanih infekcijom.
Druge vrste fagocita imaju svoje zadatke kako bi osigurale da tijelo reagira na odgovarajući načinna određenu vrstu osvajača.
Dvije vrste limfocita su B limfociti i T limfociti.Počinju limfocitiu koštanoj srži i ili ostaju tamo i sazrevaju u B ćelije, ili odlaze u timusžlezda, gde sazrevaju u T ćelije.B limfociti i T limfociti su odvojenifunkcije: B limfociti su poput vojnog obavještajnog sistema tijela, koji ih tražimete i slanje odbrane da ih zaključa.T ćelije su poput vojnika, uništavajuosvajače koje je obavještajni sistem identifikovao.
Himerni antigen receptor (CAR) T ćelijska tehnologija: je vrsta adaptivnih ćelijaimunoterapija (ACI).Pacijentove T ćelije izražavaju CAR kroz genetsku rekonstrukcijutehnologije, zbog koje su efektorske T ćelije ciljanije, smrtonosnije i postojanije odkonvencionalnim imunološkim stanicama, te mogu prevladati lokalno imunosupresivno mikrookruženjetumora i razbijaju imunološku toleranciju domaćina.Ovo je specifična antitumorska terapija imunoloških ćelija.
Princip CART-a je da se izvadi "normalna verzija" pacijentovih vlastitih imunoloških T ćelijai nastaviti genski inženjering, sastaviti in vitro za tumor specifične mete velikihprotivpešadijsko oružje "himerični antigen receptor (CAR)", a zatim uliti promenjene T ćelijenazad u pacijentovo tijelo, novi modificirani ćelijski receptori će biti poput instaliranja radarskog sistema,koji je u stanju da usmjerava T ćelije da lociraju i unište ćelije raka.
Prednost CART-a kod BPIH-a
Zbog razlika u strukturi intracelularnog signalnog domena, CAR je razvio četirigeneracije.Koristimo CART najnovije generacije.
1stgeneracija: Postojala je samo jedna intracelularna signalna komponenta i inhibicija tumoraefekat je bio slab.
2ndgeneracija: Dodan kostimulirajući molekul na bazi prve generacije, ipoboljšana je sposobnost T ćelija da ubijaju tumore.
3rdgeneracija: Zasnovano na drugoj generaciji CAR-a, sposobnosti T ćelija da inhibiraju tumorproliferacija i promoviranje apoptoze je značajno poboljšana.
4thgeneracija: CAR-T ćelije mogu biti uključene u čišćenje populacije tumorskih ćelijaaktiviranje nizvodnog transkripcionog faktora NFAT za indukciju interleukina-12 nakon CAR-aprepoznaje ciljni antigen.
| Generacija | Stimulacija Faktor | Feature |
| 1st | CD3ζ | Specifična aktivacija T ćelija, citotoksična T ćelija, ali nije mogla da se proliferiše i preživi unutar tela. |
| 2nd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40 | Dodajte kostimulator, poboljšajte toksičnost ćelija, ograničenu sposobnost proliferacije. |
| 3rd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40+CD134 /CD137 | Dodajte 2 kostimulatora, poboljšajtesposobnost proliferacije i toksičnost. |
| 4th | Samoubilački gen/Amored CAR-T (12IL) Go CAR-T | Integrirati samoubilački gen, ekspresirati imuni faktor i druge precizne mjere kontrole. |
Postupak tretmana
1) Izolacija bijelih krvnih zrnaca: T ćelije pacijenta su izolirane iz periferne krvi.
2) Aktivacija T ćelija: magnetne kuglice (vještačke dendritske ćelije) obložene antitijelima sukoristi se za aktiviranje T ćelija.
3) Transfekcija: T ćelije su genetski modifikovane da eksprimiraju CAR in vitro.
4) Amplifikacija: Genetski modifikovane T ćelije se umnožavaju in vitro.
5) Hemoterapija: Pacijent je prethodno liječen kemoterapijom prije reinfuzije T ćelija.
6) Ponovna infuzija: Genetski modifikovane T ćelije se vraćaju u pacijenta.
Indikacije
Indikacije za CAR-T
Respiratorni sistem: karcinom pluća (karcinom malih ćelija, karcinom skvamoznih ćelija,adenokarcinom), rak nazofarinksa, itd.
Probavni sistem: rak jetre, želuca i debelog crijeva itd.
Urinarni sistem: karcinom bubrega i nadbubrežne žlijezde i metastatski rak itd.
Krvni sistem: Akutna i hronična limfoblastna leukemija (T limfomisključeno) itd.
Ostali karcinomi: maligni melanom, rak dojke, prostate i jezika itd.
Operacija uklanjanja primarne lezije, ali imunitet je nizak, a oporavak je spor.
Tumori sa raširenim metastazama koji nisu mogli nastaviti operaciju.
Nuspojava kemoterapije i radioterapije je velika ili neosjetljiva na kemoterapiju i radioterapiju.
Sprečavanje recidiva tumora nakon operacije, kemoterapije i radioterapije.
Prednosti
1) CAR T ćelije su visoko ciljane i mogu efikasnije ubiti tumorske ćelije sa specifičnošću antigena.
2) CAR-T ćelijska terapija zahtijeva manje vremena.CAR T zahtijeva najkraću količinu vremena za uzgoj T ćelija jer zahtijeva manje ćelija pod istim efektom tretmana.Ciklus vitro kulture može se skratiti na 2 sedmice, što je u velikoj mjeri smanjilo vrijeme čekanja.
3) CAR može prepoznati ne samo peptidne antigene, već i šećerne i lipidne antigene, proširujući ciljni raspon tumorskih antigena.CAR T terapija također nije ograničena proteinskim antigenima tumorskih stanica.CAR T može koristiti šećerne i lipidne neproteinske antigene tumorskih ćelija za identifikaciju antigena u više dimenzija.
4) CAR-T ima određenu reproduktivnost širokog spektra.Budući da su određena mjesta eksprimirana u višestrukim tumorskim ćelijama, kao što je EGFR, CAR gen za ovaj antigen može se široko koristiti nakon što je konstruiran.
5) CAR T ćelije imaju funkciju imunološkog pamćenja i mogu preživjeti u tijelu dugo vremena.Od velikog je kliničkog značaja za sprečavanje recidiva tumora.