Šta je CAR-T (himerni antigenski receptor T-ćelije)?
Prvo, pogledajmo ljudski imunološki sistem.
Imunološki sistem se sastoji od mreže ćelija, tkiva i organa koji rade zajedno kako bištite tijelo. Jedna od važnih ćelija koje su uključene su bijela krvna zrnca, koja se nazivaju i leukociti,koje dolaze u dva osnovna tipa koji se kombiniraju kako bi pronašli i uništili organizme koji uzrokuju bolesti ilisupstance.
Dvije osnovne vrste leukocita su:
Fagociti, ćelije koje uništavaju organizme koji napadaju organizme.
Limfociti, ćelije koje omogućavaju tijelu da pamti i prepozna prethodne osvajače i pomognetijelo ih uništava.
Brojne različite ćelije se smatraju fagocitima. Najčešći tip je neutrofil,koji se prvenstveno bori protiv bakterija. Ako su ljekari zabrinuti zbog bakterijske infekcije, mogli bi propisatikrvni test kako bi se utvrdilo da li pacijent ima povećan broj neutrofila izazvan infekcijom.
Druge vrste fagocita imaju svoje zadatke kako bi osigurale da tijelo reaguje na odgovarajući način.na određenu vrstu osvajača.
Dvije vrste limfocita su B limfociti i T limfociti. Limfociti počinjuu koštanoj srži i ili tamo ostaju i sazrijevaju u B ćelije ili odlaze u timusžlijezdu, gdje sazrijevaju u T ćelije. B limfociti i T limfociti imaju odvojenefunkcije: B limfociti su poput vojnog obavještajnog sistema tijela, tražeći svojemete i slanje odbrambenih mehanizama da se zaključaju na njih. T ćelije su poput vojnika, uništavajućiosvajače koje je obavještajni sistem identificirao.
Tehnologija himernih antigenskih receptora (CAR) T ćelija: je vrsta adoptivne ćelijeimunoterapija (ACI). Pacijentove T ćelije eksprimiraju CAR putem genetske rekonstrukcije.tehnologija, koja čini efektorske T ćelije ciljanijim, smrtonosnijim i upornijim odkonvencionalne imune ćelije i mogu savladati lokalno imunosupresivno mikrookruženjetumor i narušavanje imunološke tolerancije domaćina. Ovo je specifična antitumorska terapija imunoloških ćelija.
Princip CART-a je uklanjanje "normalne verzije" pacijentovih vlastitih imunoloških T ćelija.i nastaviti genski inženjering, sastaviti in vitro za specifične ciljeve tumora velikihprotivpješadijsko oružje "himerni antigenski receptor (CAR)", a zatim ubrizgati promijenjene T ćelijenazad u tijelo pacijenta, novi modificirani ćelijski receptori će biti kao instaliranje radarskog sistema,koji je sposoban da vodi T ćelije u lociranju i uništavanju ćelija raka.
Prednost CART-a u BPIH-u
Zbog razlika u strukturi intracelularnog signalnog domena, CAR je razvio četirigeneracije. Koristimo CART najnovije generacije.
1stgeneracija: Postojala je samo jedna intracelularna signalna komponenta i inhibicija tumoraefekat je bio slab.
2ndgeneracija: Dodana je kostimulirajuća molekula na osnovu prve generacije isposobnost T ćelija da ubijaju tumore je poboljšana.
3rdgeneracija: Na osnovu druge generacije CAR-a, sposobnost T ćelija da inhibiraju tumorproliferacija i podsticanje apoptoze su značajno poboljšani.
4thgeneracija: CAR-T ćelije mogu biti uključene u uklanjanje populacije tumorskih ćelija putemaktiviranje nizvodnog transkripcijskog faktora NFAT za indukciju interleukina-12 nakon CARprepoznaje ciljni antigen.
| Generacija | Stimulacija Faktor | Značajka |
| 1st | CD3ζ | Specifična aktivacija T ćelija, citotoksične T ćelije, ali ne mogu se proliferirati i preživjeti unutar tijela. |
| 2nd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40 | Dodajte kostimulator, poboljšajte toksičnost ćelija, ograničite sposobnost proliferacije. |
| 3rd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40+CD134/CD137 | Dodajte 2 kostimulatora, poboljšajtesposobnost proliferacije i toksičnost. |
| 4th | Gen za samoubistvo/Zaljubljeni CAR-T (12IL) Idi na CAR-T | Integrirajte gen samoubistva, ekspresni imunološki faktor i druge precizne mjere kontrole. |
Postupak liječenja
1) Izolacija bijelih krvnih zrnaca: Pacijentove T ćelije se izoluju iz periferne krvi.
2) Aktivacija T ćelija: magnetne kuglice (umjetne dendritične ćelije) obložene antitijelima sukoristi se za aktivaciju T ćelija.
3) Transfekcija: T ćelije su genetski modificirane da eksprimiraju CAR in vitro.
4) Amplifikacija: Genetski modificirane T ćelije se amplificiraju in vitro.
5) Hemoterapija: Pacijent se prethodno liječi hemoterapijom prije reinfuzije T ćelija.
6) Reinfuzija: Genetski modificirane T ćelije se ubrizgavaju nazad u pacijenta.
Indikacije
Indikacije za CAR-T
Respiratorni sistem: Rak pluća (karcinom malih ćelija, karcinom skvamoznih ćelija,adenokarcinom), rak nazofarinksa itd.
Probavni sistem: rak jetre, želuca i debelog crijeva, itd.
Urinarni sistem: karcinom bubrega i nadbubrežne žlijezde i metastatski rak, itd.
Krvni sistem: Akutna i hronična limfoblastna leukemija (T limfom)isključeno) itd.
Ostali karcinomi: maligni melanom, rak dojke, prostate i jezika, itd.
Operacija uklanjanja primarne lezije, ali imunitet je slab, a oporavak spor.
Tumori sa široko rasprostranjenim metastazama koji nisu mogli proći operaciju.
Nuspojave kemoterapije i radioterapije su velike ili neosjetljive na kemoterapiju i radioterapiju.
Sprečavanje ponovne pojave tumora nakon operacije, hemoterapije i radioterapije.
Prednosti
1) CAR T ćelije su visoko ciljane i mogu efikasnije ubijati tumorske ćelije sa antigenskom specifičnošću.
2) Terapija CAR-T ćelijama zahtijeva manje vremena. CAR T zahtijeva najkraće vrijeme za kultivaciju T ćelija jer zahtijeva manje ćelija pod istim efektom tretmana. Ciklus kultivacije in vitro može se skratiti na 2 sedmice, što je uveliko smanjilo vrijeme čekanja.
3) CAR može prepoznati ne samo peptidne antigene, već i šećerne i lipidne antigene, proširujući ciljni raspon tumorskih antigena. CAR T terapija također nije ograničena proteinskim antigenima tumorskih ćelija. CAR T može koristiti šećerne i lipidne neproteinske antigene tumorskih ćelija za identifikaciju antigena u više dimenzija.
4) CAR-T ima određenu reproducibilnost širokog spektra. Budući da se određena mjesta eksprimiraju u više tumorskih ćelija, poput EGFR-a, CAR gen za ovaj antigen može se široko koristiti nakon što se konstruira.
5) CAR T ćelije imaju funkciju imunološke memorije i mogu preživjeti u tijelu dugo vremena. Od velikog je kliničkog značaja za sprječavanje ponovne pojave tumora.