Šta je CAR-T (T-ćelija himernog antigenskog receptora)?
Prvo, hajde da pogledamo ljudski imuni sistem.
Imuni sistem se sastoji od mreže ćelija, tkiva i organa koji rade zajedno kako bi zaštitili tijelo.Jedna od važnih uključenih ćelija su bela krvna zrnca, takođe nazvana leukociti, koja dolaze u dve osnovne vrste koje se kombinuju da traže i uništavaju organizme ili supstance koje izazivaju bolesti.
Dvije osnovne vrste leukocita su:
Ø fagociti, ćelije koje žvaću invazivne organizme
Ø limfociti, ćelije koje omogućavaju tijelu da pamti i prepoznaje prethodne napadače i pomažu tijelu da ih uništi
Brojne različite ćelije se smatraju fagocitima.Najčešći tip je neutrofil, koji se prvenstveno bori protiv bakterija.Ako su doktori zabrinuti zbog bakterijske infekcije, mogli bi naručiti analizu krvi kako bi vidjeli da li pacijent ima povećan broj neutrofila izazvanih infekcijom.Druge vrste fagocita imaju svoje zadatke kako bi se osiguralo da tijelo na odgovarajući način reagira na određenu vrstu napadača.
Dvije vrste limfocita su B limfociti i T limfociti.Limfociti počinju u koštanoj srži i tamo ili ostaju i sazrijevaju u B ćelije, ili odlaze u timusnu žlijezdu, gdje sazrijevaju u T ćelije.B limfociti i T limfociti imaju odvojene funkcije: B limfociti su poput vojnog obavještajnog sistema tijela, traže svoje mete i šalju odbranu da ih zaključa.T ćelije su poput vojnika, uništavaju osvajače koje je identificirao obavještajni sistem.
Imuni sistem se sastoji od mreže ćelija, tkiva i organa koji rade zajedno kako bi zaštitili tijelo.Jedna od važnih uključenih ćelija su bela krvna zrnca, takođe nazvana leukociti, koja dolaze u dve osnovne vrste koje se kombinuju da traže i uništavaju organizme ili supstance koje izazivaju bolesti.
Dvije osnovne vrste leukocita su:
Ø fagociti, ćelije koje žvaću invazivne organizme
Ø limfociti, ćelije koje omogućavaju tijelu da pamti i prepoznaje prethodne napadače i pomažu tijelu da ih uništi
Brojne različite ćelije se smatraju fagocitima.Najčešći tip je neutrofil, koji se prvenstveno bori protiv bakterija.Ako su doktori zabrinuti zbog bakterijske infekcije, mogli bi naručiti analizu krvi kako bi vidjeli da li pacijent ima povećan broj neutrofila izazvanih infekcijom.Druge vrste fagocita imaju svoje zadatke kako bi se osiguralo da tijelo na odgovarajući način reagira na određenu vrstu napadača.
Dvije vrste limfocita su B limfociti i T limfociti.Limfociti počinju u koštanoj srži i tamo ili ostaju i sazrijevaju u B ćelije, ili odlaze u timusnu žlijezdu, gdje sazrijevaju u T ćelije.B limfociti i T limfociti imaju odvojene funkcije: B limfociti su poput vojnog obavještajnog sistema tijela, traže svoje mete i šalju odbranu da ih zaključa.T ćelije su poput vojnika, uništavaju osvajače koje je identificirao obavještajni sistem.
Himerni antigen receptor (CAR) T ćelijska tehnologija: je vrsta adaptivne ćelijske imunoterapije (ACI).Pacijentove T ćelije izražavaju CAR kroz tehnologiju genetske rekonstrukcije, zbog čega su efektorske T ćelije ciljanije, smrtonosnije i postojanije od konvencionalnih imunih ćelija, i mogu prevladati lokalno imunosupresivno mikrookruženje tumora i razbiti imunološku toleranciju domaćina.Ovo je specifična antitumorska terapija imunoloških ćelija.
Princip CART-a je da se izvadi “normalna verzija” pacijentovih vlastitih imunoloških T ćelija i nastavi sa genskim inženjeringom, sastavlja in vitro za tumor specifične mete velikog antipešadijskog oružja “himeričnog antigenskog receptora (CAR)”, a zatim unese promijenjeni T ćelije se vraćaju u telo pacijenta, novi modifikovani ćelijski receptori će biti kao da instaliraju radarski sistem, koji je u stanju da usmerava T ćelije da lociraju i unište ćelije raka.
Prednost CART-a kod BPIH-a
Zbog razlika u strukturi intracelularnog signalnog domena, CAR je razvio četiri generacije.Koristimo CART najnovije generacije.
1stgeneracija: Postojala je samo jedna intracelularna signalna komponenta i efekat inhibicije tumora je bio slab.
2ndgeneracija: Dodan kostimulirajući molekul na bazi prve generacije, a sposobnost T ćelija da ubijaju tumore je poboljšana.
3rdgeneracija: Na osnovu druge generacije CAR-a, sposobnost T ćelija da inhibiraju proliferaciju tumora i promovišu apoptozu je značajno poboljšana.
4thgeneracija: CAR-T ćelije mogu biti uključene u klirens populacije tumorskih ćelija aktiviranjem nizvodnog transkripcionog faktora NFAT da indukuje interleukin-12 nakon što CAR prepozna ciljni antigen.
Postupak tretmana
1) Izolacija bijelih krvnih zrnaca: T ćelije pacijenta se izoluju iz periferne krvi;
2) Aktivacija T ćelija: za aktiviranje T ćelija koriste se magnetne kuglice (veštačke dendritske ćelije) obložene antitelima;
Transfekcija: T ćelije su genetski modifikovane da eksprimiraju CAR in vitro.
3) Amplifikacija: Genetski modifikovane T ćelije se umnožavaju in vitro.
4) Hemoterapija: pacijent je prethodno liječen kemoterapijom prije reinfuzije T ćelija;
5) Ponovna infuzija: Genetski modificirane T ćelije se vraćaju u pacijenta.
Prednosti:
1)CAR T ćelije su visoko ciljane i mogu efikasnije ubiti tumorske ćelije sa specifičnošću antigena.
2)CAR-T ćelijska terapija zahtijeva manje vremena.CAR T zahtijeva najkraću količinu vremena za uzgoj T ćelija jer zahtijeva manje ćelija pod istim efektom tretmana.Ciklus vitro kulture može se skratiti na 2 sedmice, što je u velikoj mjeri smanjilo vrijeme čekanja.
3)CAR može prepoznati ne samo peptidne antigene, već i šećerne i lipidne antigene, proširujući ciljni raspon tumorskih antigena.CAR T terapija također nije ograničena proteinskim antigenima tumorskih stanica.CAR T može koristiti šećerne i lipidne neproteinske antigene tumorskih ćelija za identifikaciju antigena u više dimenzija.
4)CAR-T ima određenu reproduktivnost širokog spektra.Budući da su određena mjesta eksprimirana u višestrukim tumorskim ćelijama, kao što je EGFR, CAR gen za ovaj antigen može se široko koristiti nakon što je konstruiran.
5)CAR T ćelije imaju funkciju imunološkog pamćenja i mogu preživjeti u tijelu dugo vremena.Od velikog je kliničkog značaja za sprečavanje recidiva tumora.