Šta je CAR-T (himerni antigenski receptor T-ćelije)?
Prvo, pogledajmo ljudski imunološki sistem.
Imunološki sistem se sastoji od mreže ćelija, tkiva i organa koji rade zajedno kako bi zaštitili tijelo. Jedna od važnih ćelija koje su uključene su bijela krvna zrnca, također nazvana leukociti, koja dolaze u dva osnovna tipa i koja se udružuju kako bi pronašla i uništila organizme ili supstance koje uzrokuju bolesti.
Dvije osnovne vrste leukocita su:
Ø fagociti, ćelije koje uništavaju organizme koji napadaju
Ø limfociti, ćelije koje omogućavaju tijelu da pamti i prepozna prethodne osvajače i pomažu tijelu da ih uništi
Brojne različite ćelije se smatraju fagocitima. Najčešći tip je neutrofil, koji se prvenstveno bori protiv bakterija. Ako su ljekari zabrinuti zbog bakterijske infekcije, mogu zatražiti analizu krvi kako bi vidjeli da li pacijent ima povećan broj neutrofila izazvan infekcijom. Druge vrste fagocita imaju svoje zadatke da osiguraju da tijelo pravilno reaguje na određenu vrstu napadača.
Dvije vrste limfocita su B limfociti i T limfociti. Limfociti nastaju u koštanoj srži i tamo ili ostaju i sazrijevaju u B ćelije, ili odlaze u timus, gdje sazrijevaju u T ćelije. B limfociti i T limfociti imaju odvojene funkcije: B limfociti su poput vojnog obavještajnog sistema tijela, traže svoje mete i šalju odbrambene snage da ih lociraju. T ćelije su poput vojnika, uništavajući osvajače koje je obavještajni sistem identificirao.
Imunološki sistem se sastoji od mreže ćelija, tkiva i organa koji rade zajedno kako bi zaštitili tijelo. Jedna od važnih ćelija koje su uključene su bijela krvna zrnca, također nazvana leukociti, koja dolaze u dva osnovna tipa i koja se udružuju kako bi pronašla i uništila organizme ili supstance koje uzrokuju bolesti.
Dvije osnovne vrste leukocita su:
Ø fagociti, ćelije koje uništavaju organizme koji napadaju
Ø limfociti, ćelije koje omogućavaju tijelu da pamti i prepozna prethodne osvajače i pomažu tijelu da ih uništi
Brojne različite ćelije se smatraju fagocitima. Najčešći tip je neutrofil, koji se prvenstveno bori protiv bakterija. Ako su ljekari zabrinuti zbog bakterijske infekcije, mogu zatražiti analizu krvi kako bi vidjeli da li pacijent ima povećan broj neutrofila izazvan infekcijom. Druge vrste fagocita imaju svoje zadatke da osiguraju da tijelo pravilno reaguje na određenu vrstu napadača.
Dvije vrste limfocita su B limfociti i T limfociti. Limfociti nastaju u koštanoj srži i tamo ili ostaju i sazrijevaju u B ćelije, ili odlaze u timus, gdje sazrijevaju u T ćelije. B limfociti i T limfociti imaju odvojene funkcije: B limfociti su poput vojnog obavještajnog sistema tijela, traže svoje mete i šalju odbrambene snage da ih lociraju. T ćelije su poput vojnika, uništavajući osvajače koje je obavještajni sistem identificirao.
Tehnologija himernih antigenskih receptora (CAR) T ćelija: je vrsta adoptivne ćelijske imunoterapije (ACI). Pacijentove T ćelije eksprimiraju CAR putem tehnologije genetske rekonstrukcije, što čini efektorske T ćelije ciljanijim, smrtonosnijim i perzistentnijim od konvencionalnih imunoloških ćelija, te mogu savladati lokalno imunosupresivno mikrookruženje tumora i prekinuti imunološka tolerancija domaćina. Ovo je specifična antitumorska terapija imunoloških ćelija.
Princip CART-a je uklanjanje "normalne verzije" pacijentovih imunoloških T ćelija i nastavak genskog inženjeringa, njihovo in vitro sastavljanje za specifične mete tumora, kao što je veliko protivpješadijsko oružje "himerni antigenski receptor (CAR)", a zatim ubrizgavanje promijenjenih T ćelija nazad u pacijentovo tijelo. Novi modificirani ćelijski receptori će biti poput radarskog sistema koji je u stanju da vodi T ćelije da lociraju i unište ćelije raka.
Prednost CART-a u BPIH-u
Zbog razlika u strukturi intracelularnog signalnog domena, CAR je razvio četiri generacije. Mi koristimo CART najnovije generacije.
1svgeneracija: Postojala je samo jedna intracelularna signalna komponenta i efekat inhibicije tumora je bio slab.
2ndgeneracija: Dodana je kostimulirajuća molekula na osnovu prve generacije, a sposobnost T ćelija da ubijaju tumore je poboljšana.
3rdgeneracija: Na osnovu druge generacije CAR-a, sposobnost T ćelija da inhibiraju proliferaciju tumora i podstiču apoptozu je značajno poboljšana.
4thgeneracija: CAR-T ćelije mogu biti uključene u uklanjanje populacije tumorskih ćelija aktiviranjem nizvodnog transkripcijskog faktora NFAT kako bi indukovale interleukin-12 nakon što CAR prepozna ciljni antigen.
Postupak liječenja
1) Izolacija bijelih krvnih zrnaca: Pacijentove T ćelije se izoluju iz periferne krvi;
2) Aktivacija T ćelija: magnetne kuglice (umjetne dendritične ćelije) obložene antitijelima koriste se za aktiviranje T ćelija;
Transfekcija: T ćelije su genetski modifikovane da eksprimiraju CAR in vitro.
3) Amplifikacija: Genetski modificirane T ćelije se amplificiraju in vitro.
4) Hemoterapija: Pacijent se prethodno liječi hemoterapijom prije reinfuzije T ćelija;
5) Reinfuzija: Genetski modificirane T ćelije se ubrizgavaju nazad u pacijenta.
Prednosti:
1)CAR T ćelije su visoko ciljane i mogu efikasnije ubijati tumorske ćelije sa antigenskom specifičnošću.
2)Terapija CAR-T ćelijama zahtijeva manje vremena. CAR T zahtijeva najkraće vrijeme za kultivaciju T ćelija jer zahtijeva manje ćelija pod istim efektom tretmana. Ciklus kultivacije in vitro može se skratiti na 2 sedmice, što je uveliko smanjilo vrijeme čekanja.
3)CAR može prepoznati ne samo peptidne antigene, već i šećerne i lipidne antigene, proširujući ciljni raspon tumorskih antigena. CAR T terapija također nije ograničena proteinskim antigenima tumorskih ćelija. CAR T može koristiti šećerne i lipidne neproteinske antigene tumorskih ćelija za identifikaciju antigena u više dimenzija.
4)CAR-T ima određenu reproducibilnost širokog spektra. Budući da se određena mjesta eksprimiraju u više tumorskih ćelija, poput EGFR-a, CAR gen za ovaj antigen može se široko koristiti nakon što se konstruira.
5)CAR T ćelije imaju funkciju imunološke memorije i mogu preživjeti u tijelu dugo vremena. Od velikog je kliničkog značaja za sprječavanje ponovne pojave tumora.