Ruski univerzitetski profesor u kasnim sedamdesetim godinama pati od uznapredovalog multiplog mijeloma. Nakon višestrukih tretmana i dva ponovna autologna transplantacija, saznao je za najsavremeniju antikancerogenu terapiju CAR-T u Kini, pa je došao u Kinu da primi CAR-T ćelijsku terapiju i bez problema je otpušten nakon 13 dana reinfuzije. A u posljednjem kartonu praćenja, doktor je već vidio stanje potpune remisije (CR) u rezultatima pregleda.
CAR-T terapija, ili terapija himernim antigenskim receptorom T-ćelija, predstavlja veliki proboj u personaliziranoj ćelijskoj imunoterapiji raka. Proces uključuje prikupljanje pacijentovih T-ćelija, nakon čega se vrše in vitro genetske modifikacije T-ćelija kako bi se poboljšala sposobnost T-ćelija da specifično prepoznaju rak. Ove modificirane T-ćelije (tj. CAR-T ćelije) se zatim infuzijom vraćaju pacijentu.
KQ-2003 je BCMA/CD19 CAR T-ćelijski terapijski proizvod s dvostrukim ciljanjem, koji koristi najnoviju paralelnu CAR strukturu za poboljšanje aktivnosti i perzistencije ćelija, a dvostruka CAR struktura ublažava izbjegavanje antigena kod terapije s jednim ciljem.
Prospektivna studija koju je pokrenuo istraživač (NCT04714827) u Kini ima za cilj procijeniti sigurnost, podnošljivost i preliminarnu efikasnost KQ-2003 CAR-T ćelija kod pacijenata (pt) sa relapsirajućim/refraktornim multiplim mijelomom (RRMM), posebno kod onih sa ekstramedularnom bolešću (EMD).
Metoda
Ovo prospektivno, multicentrično, otvoreno ispitivanje s eskalacijom doze uključuje pacijente s RRMM-om s ≥1 prethodnom linijom terapije, uključujući inhibitor proteasoma (PI) i imunomodulatorni lijek (IMiD) i/ili anti-CD38. Pacijenti su primili limfodepleciju fludarabinom (30 mg/m2/dan) i ciklofosfamidom (300 mg/m2/dan) od -5. do -3. dana, a zatim jednu intravenoznu infuziju KQ-2003 CAR-T ćelija (dan 0) u tri nivoa doze (DL) na osnovu standardnog 3+3 dizajna: DL1, DL2 ili DL3 (1,0, 2,0 ili 3,0×106 CAR+ ćelija/kg). Cilj je bio procijeniti sigurnost, podnošljivost, preliminarnu efikasnost i PK/PD karakteristike, te odrediti maksimalno tolerisanu dozu (MTD), toksičnost koja ograničava dozu (DLT). Hematološki odgovor je procijenjen prema kriterijima IMWG-a i minimalne rezidualne bolesti (MRD) pomoću protoka nove generacije (NGF). EMD je procijenjen prema kriterijima za odgovor PET-a za poboljšanje prijedloga.
Rezultati
Zaključno sa kliničkim prekidom 25. jula 2024. godine, 23 pacijenta (52,2% muškaraca; srednja dob 64 godine (raspon 52-77)) sa RRMM primilo je KQ-2003 (3 DL1, 11 DL2 i 9 DL3). Srednje trajanje praćenja bilo je 13,7 mjeseci (raspon 2,1-35,2). Pacijenti su u prosjeku primili 5 prethodnih linija terapije (raspon 2-11). 91,3% (21/23) bilo je trostruko refraktorno, a 26,1% (6/23) penta-refraktorno. 65,2% (15/23) imalo je visokorizični/ultravisokorizični citogenetski profil.
60,9% (14/23) pacijenata je imalo EMD na početku istraživanja, uključujući 7 ekstramedularnih ekstrakoštanih (EM-E), 5 ekstramedularnih-koštanih (EM-B) poremećaja, a 2 pacijenta su imala oba.
U EMD grupi, 5 pacijenata (5/14, 35,7%) nema hematološke mjerljive pokazatelje, a odgovor je procijenjen PET-CT-om.
Ukupna stopa hematološkog odgovora (ORR) bila je 100,0% (18/18), sa stopom sCR/CR od 88,9% (16/18), stopom VGPR od 11,1% (2/18). Srednje vrijeme do prvog odgovora bilo je 1,2 mjeseca (N=18, raspon 0,6–3,1; 22,2% ≤1,0 mjeseca), a srednje vrijeme do CR/sCR bilo je 2,7 mjeseca (N=16, raspon 0,6–9,1; 50,0% ≤3,0 mjeseca). Od 19 pacijenata koji su se mogli procijeniti za MRD, 100% je bilo MRD-negativno (10-5), a stopa MRD-negativnosti nakon 6 mjeseci i 12 mjeseci bila je 80,0% (8/10) odnosno 100,0% (3/3).
PET ORR kod EMD pacijenata bio je 85,7% (12/14), uključujući 64,3% (9/14) potpuni metabolički odgovor (CMR), 21,4% (3/14) parcijalni metabolički odgovor (PMR) i 14,3% (2/14) stabilnu metaboličku bolest (SMD). 64,3% (9/14) i 50,0% (7/14) EMD pacijenata imalo je smanjenje veličine plazmocitoma mekog tkiva > 50% odnosno > 75%. Kod 5 EMD pacijenata bez hematoloških mjerljivih pokazatelja, PET ORR bio je 80% (4/5) (2 CMR, 2 PMR i 1 SMD).
Medijan trajanja odgovora (DOR) nije dostignut (NR). Stope preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) nakon 6 mjeseci i ukupnog preživljavanja (OS) bile su 86,5% (73,4–100) i 86,2% (72,8–100), dok su stope PFS-a i OS-a nakon 12 mjeseci bile 75,3% (58,4–97,0) i 86,2% (72,8–100), respektivno. Medijan PFS-a i OS-a bio je NR.
Ukupno su se dogodila 4 smrtna slučaja, uključujući 2 u studiji koja su procijenjena kao povezana s terapijom (oba teška pneumonija), i 2 smrtna slučaja zbog Parkinsonove bolesti.
CRS i ICANS su uočeni kod 21/23 (91,3%, stepen 3/4 4,3%), odnosno 5/23 (21,7%, stepen 3/4 8,7%). Srednje vrijeme do pojave CRS bilo je 5 dana (raspon 1-9) sa srednjim trajanjem od 4 dana (raspon 1-15). Srednje vrijeme do pojave ICANS-a bilo je 10 dana (raspon 8-23) sa srednjim trajanjem od 3 dana (raspon 1-9). Nisu uočene DLT.
Broj kopija KQ-2003 CAR+ T ćelija (VCN) pokazao je da je medijan Tmax bio 14,0, 11,5 i 9,0 dana u DL1, DL2 i DL3, respektivno. Medijan Cmax bio je 140,6, 168,2 i 83,9 kopija/ug DNK sa dugim trajanjem perzistencije. Među pacijentima sa praćenjem od 6 i 12 mjeseci, 66,7% (10/15) i 62,5% (5/8) imalo je detektabilne CAR+ T ćelije u perifernoj krvi.
Zaključci
Dvostruko ciljani BCMA/CD19 CAR-T KQ-2003 pokazao je rani, dubok i trajan odgovor kod RRMM-a sa prihvatljivom sigurnošću. Što je još važnije, pokazao je obećavajuću efikasnost kod pacijenata sa EMD-om, uključujući klinički teško lječivi EM-E, što zaslužuje daljnja istraživanja.
Trenutno se u Kini provodi mnogo drugih kliničkih ispitivanja CAR-T-a, a traže se pacijenti. Za konsultacije o novim lijekovima i tehnologijama možete kontaktirati Međunarodni odjel Onkološke bolnice Južne regije Pekinga.
Broj telefona：4008803716
E-pošta：myimmnet@163.com
Reference
1.http://en.novatim-zj.com/show-28-32-1.html
2.https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper201160.html
3.http://myimm.net/mianyizhiliao/1939.html
Vrijeme objave: 26. novembar 2024.